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惰性碳(tan)(tan)(tan)(tan)氢(qing)键活(huo)化具(ju)有良好的(de)原子经济性，能在指定(ding)位置构(gou)(gou)筑新(xin)的(de)碳(tan)(tan)(tan)(tan)碳(tan)(tan)(tan)(tan)键和碳(tan)(tan)(tan)(tan)杂(za)原子键，可以极大地提(ti)高合成效率。中国(guo)科学(xue)院福建(jian)(jian)物(wu)(wu)(wu)质结(jie)构(gou)(gou)研究所研究员黄学(xue)良课题(ti)组一(yi)直(zhi)致(zhi)力(li)于(yu)金属卡宾(bin)(bin)相(xiang)关(guan)课题(ti)的(de)研究，将传统卡宾(bin)(bin)化学(xue)与(yu)碳(tan)(tan)(tan)(tan)氢(qing)活(huo)化反(fan)(fan)应结(jie)合起来(lai)，以简单(dan)易得原料为反(fan)(fan)应物(wu)(wu)(wu)，开发了(le)(le)新(xin)的(de)碳(tan)(tan)(tan)(tan)氢(qing)键活(huo)化反(fan)(fan)应类型，即卡宾(bin)(bin)桥联(lian)碳(tan)(tan)(tan)(tan)氢(qing)活(huo)化。该方(fang)法解决了(le)(le)简单(dan)底物(wu)(wu)(wu)不满足碳(tan)(tan)(tan)(tan)氢(qing)活(huo)化反(fan)(fan)应要求的(de)问题(ti)，同时利用卡宾(bin)(bin)的(de)参与(yu)，给反(fan)(fan)应产(chan)物(wu)(wu)(wu)带来(lai)了(le)(le)结(jie)构(gou)(gou)的(de)多(duo)样性，对于(yu)杂(za)环(huan)化合物(wu)(wu)(wu)的(de)构(gou)(gou)建(jian)(jian)具(ju)有重要意义(yi)。
以(yi)邻溴(xiu)苯甲(jia)醛类底物为(wei)例（图1），在零价钯(ba)(ba)作用下得(de)到(dao)中(zhong)(zhong)间(jian)体I。受环(huan)(huan)(huan)张(zhang)力(li)影响，四元(yuan)环(huan)(huan)(huan)钯(ba)(ba)中(zhong)(zhong)间(jian)体II通(tong)常难以(yi)生(sheng)成。因此，研究人员以(yi)卡宾的(de)迁(qian)移插入(ru)反应为(wei)抓手，通(tong)过引入(ru)重氮(dan)化合物作为(wei)桥(qiao)联模块，解决了经直接碳氢键活化形(xing)成的(de)环(huan)(huan)(huan)钯(ba)(ba)中(zhong)(zhong)间(jian)体环(huan)(huan)(huan)张(zhang)力(li)过大的(de)关键科学(xue)问(wen)题，得(de)到(dao)相(xiang)对稳定的(de)五(wu)、七元(yuan)环(huan)(huan)(huan)钯(ba)(ba)中(zhong)(zhong)间(jian)体III和VI。
卡(ka)宾桥(qiao)联(lian)碳(tan)氢(qing)活化反应的(de)特点：1）反应物合(he)成简单、来源(yuan)广(guang)阔；2）适合(he)于模块化合(he)成结构多样的(de)功能分子。
该课题组在2020年首次提出卡宾桥联碳氢活化（Carbene Bridging C-H Activation，CBA）的概念（Eur. J. Org. Chem. 2020, 723-727），并且利用该策略合成得到了异香豆素类化合物（图2a）。在前期研究基础上（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 319-323），进一(yi)步(bu)丰富了反应物的多样(yang)性(xing)，并且可以(yi)实现(xian)部分具有复杂结构的活性(xing)分子(zi)的后修饰。
通过查阅文献发现，二苯并七元内酯化合物具有潜在预防或治疗恶性疾病的作用。传统的合成方法包括Baeyer-Villiger (BV) 氧化和大环内酯化等。结合课题组发展的卡宾桥联C-H活化策略，以简单易得的水杨醛衍生物为反应物，即可对目标分子进行模块化合成。因为，两种反应物均可以以水杨醛类化合物为原料，经一步合成制得，从而，使得该反应方法可以应用于大量含酚类结构药物分子的后修饰。氘代实验及DFT理论计算表明，反应经历了1，4-钯迁移反应过程，这是首例关于金属卡宾参与促进的1，4-钯迁移反应研究报道（图2b）。（Nat. Commun. 2020, 11, 461）
二苯并七元含氮杂环化合物因为具有潜在的生物活性和药物活性而备受关注，但是，文献关于通过分子间反应合成二苯并七元环内酰胺的报道非常少。上述卡宾桥联C-H键活化策略同样可以应用于二苯并含氮稠环化合物的多样性合成。将该反应方法作为关键合成步骤，研究人员实现了活性分子perlapine，fluperlapine，etazepine以及tilozepine等的形式上的全合成，以及抗抑郁药mianserin，抗组胺药epinasine和类维生素A增效剂HX640的全合成（图2d）。（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 10.1002/anie.202007799）
DFT理论计算研(yan)究(jiu)主要由(you)福建物构所研(yan)究(jiu)员李(li)春森课题组(zu)和中国科学院大学教(jiao)授汪志祥(xiang)课题组(zu)完成。该研(yan)究(jiu)获(huo)得中科院战略性先导科技专项(xiang)、国家(jia)自然科学基金项(xiang)目等资(zi)助。
图(tu)1 桥联C-Ｈ键活化(hua)构建相(xiang)对(dui)稳定的环钯中间体
图2 卡宾桥联碳氢活化的(de)合成应用